第一作者：李瑞&杨荣&李倩

通讯作者：张兵

通讯单位：天津大学理学院

成果简介

在水中电化学氢解硝基甲烷可以为获取甲胺提供一条可持续的绿色合成途径。然而，由于中间体N-甲基羟胺的N-O键活化效率低下，导致甲胺的选择性目前低于10%。该研究设计了低配位铜电催化剂，能够以99%的选择性和97%的法拉第效率，在低电位下将硝基甲烷转化为甲胺。低配位铜在N-甲基羟胺吸附时会诱导产生一个大偶极矩，从而促进N-O键的氢解。改变pH值会改变反应的决速步，导致甲胺的产率呈现出pH依赖的火山型趋势。在25 cm²的液流电池反应器中的30小时流动电解可制备1.5 mol的甲胺，并实现了克级氘代甲胺和药物的合成，以及其他N-O键的氢解。这项工作为烷基N-O键的氢解提供了一种有前景的通用方法，有望与传统的热化学路线相竞争。

相关成果以“Strong dipole-promoted N–O bond hydrogenolysis enables ampere-level electrosynthesis of methylamine”为题发表在Nature Chemistry期刊上。

感谢天津大学张兵团队（第一作者：李瑞）供稿！

本文所用

液流电池反应器

由武汉之升新能源有限公司提供

研究背景

烷基胺广泛用于制造药物、材料、农用化学品等。N(烷基)-O键的氢解是合成有机胺的有力工具。然而，由于其更高的键解离能，N(烷基)-O键比N(芳基)-O键更难氢解。甲胺（CH₃NH₂）是最简单的烷基胺之一，也是最常用的大宗化学品。目前，CH₃NH₂主要通过甲醇和氨在高温高压（350–450 °C 和 0.5–4.1 MPa）下的热催化气相反应生产，而副产物二甲胺和三甲胺的混合物增加了CH₃NH₂的纯化难度。在常温常压下，在水中将硝基甲烷（CH₃NO₂）电还原为CH₃NH₂是一种极具吸引力、绿色、温和且易于操作的方法，是对传统化石燃料技术的补充。此外，CH₃NO₂可以很容易地与D₂O发生氢-氘交换，生成氘代硝基甲烷（CD₃NO₂），进一步在D₂O中氢解，可制备氘代甲胺（CD₃ND₂）。因此，CH₃NO₂到CH₃NH₂的转化是评估新开发的催化剂及N(烷基)-O键电催化氢解性能的重要模型反应。

芳基硝基化合物的电催化氢解为芳基胺已经很容易实现，但CH₃NO₂到CH₃NH₂的电氢解仍然面临巨大挑战，因为反应总是在N-甲基羟胺（CH₃NHOH）中间体停止，导致CH₃NH₂的选择性非常低（<10%）。这可能归因于CH₃NHOH的N-O σ键的极化程度低于芳香族羟胺，导致其裂解更难。因此，探索一种先进的电催化剂以增加N-O σ键的极化，从而促进N-O活化至关重要。此外，电解质的pH值对电化学活性也有重要影响。然而，pH如何影响硝基化合物电还原为胺类物质的机理仍不明确。因此，设计一种有效的电催化剂，阐明其潜在的调控机理，并确定pH对CH₃NH₂形成的影响，这些都极为重要且充满挑战。

核心内容

LC-Cu催化剂的计算辅助设计

开发一种高效的电催化剂以促进CH₃NHOH的氢解，是解决低CH₃NH₂选择性问题的关键。首先进行了密度泛函理论（DFT）计算，以研究常用电极上吸附的CH₃NHOH（*CH₃NHOH）和吸附的CH₃NH₂（*CH₃NH₂）的吸附自由能（G_ad）之间的标度关系。G_ad(*CH₃NHOH) 和 G_ad(*CH₃NH₂）之间存在正相关关系（图1a），根据Sabatier原理，对CH₃NHOH和CH₃NH₂具有中等吸附能力的材料有利于CH₃NHOH的氢解。因此，中间区域的材料更适合用于CH₃NHOH的电还原。在30至200 mA cm⁻²的电流密度范围内对CH₃NO₂电还原进行电极筛选，铜（Cu）具有最高的CH₃NH₂/CH₃NHOH比例（图1b），表明铜是促进CH₃NHOH氢解的最佳选择。然而，即使在更高的电流密度下，CH₃NH₂的产率也没有明显提高。因此，需要修饰铜的电子结构，以增强CH₃NHOH的N-O σ*键裂解动力学，从而进一步提高CH₃NH₂的选择性。

图1计算辅助设计。a. 在常用电极上，吸附的CH₃NHOH的吉布斯自由能(G_ad(*CH₃NHOH))与吸附的CH₃NH₂的吉布斯自由能(G_ad(*CH₃NH₂))的关系图。b. 不同电极最佳电流密度下CH₃NHOH与CH₃NH₂的产率比。c. d.在LC-Cu和CS-Cu上，*CH₃NHOH的吉布斯自由能(G_ad(*CH₃NHOH)) (c)和电位依赖的活化能 (E_a) (d)。e. 电场对*CH₃NHOH的影响，以及在LC-Cu和CS-Cu上偶极矩（μ）和极化率(α)的拟合值。f. *CH₃NHOH在负电场和正电场中的构型（其中E ≈ 0对应于零电荷点，PZC）。图中的C、N、O和H原子分别由棕色、紫色、红色和粉色的球表示。g. 在-0.8 V Å⁻¹的电场下，*CH₃NHOH在LC-Cu和CS-Cu上的差分电荷密度图。蓝色和黄色的等值面分别对应电子的减少和积累，其等值面的值为ρ = 0.0025 e bohr⁻³。h. 在LC-Cu和CS-Cu上，CH₃NH₂的产率和法拉第效率（FE）随外加电位的变化关系图。b和h中展示的数据是三次独立测量的平均值 ± 标准差。

在NO₃⁻、NO₂⁻和NO的电还原反应中，通过增强羟胺（NH₂OH）中间体的吸附可以提高NH₃的选择性。我们推测这一原理也适用于CH₃NHOH的氢解。材料中的低配位点可以有效地增强反应物和中间体在电化学转化中的吸附，因为其d带中心向费米能级上移。与CS-Cu相比，LC-Cu上更强的吸附、更弱的N-O键强度以及更小的*CH₃NHOH氢解动力学势垒（E_a），表明*CH₃NHOH在LC-Cu上更容易活化（图1c, d）。此外，与CS-Cu相比，当CH₃NHOH吸附在LC-Cu上时，存在更强的偶极矩（μ，0.38 vs 0.23）和极化率（α，1.0 vs 0.5）（图1e），这可以导致*CH₃NHOH在更正的电位下有更强的吸附。此外，由于更强的μ，CH₃NHOH的N-O σ键与LC-Cu表面之间的夹角随着电场的增加而更明显地减小（图1f），这可以增强N-O σ键的极化。因此，在-0.8 V Å⁻¹的电场下，LC-Cu上的电荷分离比CS-Cu上更明显（图1g），从而促进了电子转移过程。这些理论结果表明，LC-Cu是将CH₃NHOH高选择性电还原为CH₃NH₂的良好电催化剂。

LC-Cu的合成与电化学性能

在Pourbaix图的指导下，电还原金属氧化物（MO_x）为制备低配位金属提供了一种温和且可控的技术。因此，我们通过在1.0 M磷酸盐缓冲盐溶液（PBS）中于-0.5 V vs.相对氢电极（RHE）下电还原CuO纳米棒前驱体，合成了LC-Cu电催化剂（本文中所有电位若无特殊说明均相对于RHE，未经iR校正）。Cu 2p X射线光电子能谱和X射线衍射证实了还原后的Cu和CS-Cu中纯金属Cu相的存在。原位拉曼和X射线吸收精细结构光谱揭示了CuO→Cu的转化过程。此外，X射线吸收近边结构和扩展X射线吸收精细结构表征证实了LC-Cu中存在丰富的配位不饱和位点，其Cu-Cu配位数（8.2）小于铜箔（12）。这些结果表明LC-Cu已成功制备。获得LC-Cu后，进一步测试CH₃NHOH电还原为CH₃NH₂的性能。电位依赖的实验表明，CH₃NO₂可以在LC-Cu上于0.15 V的正电位下被还原，CH₃NH₂选择性高达99%（图1h）。相比之下，CH₃NO₂的还原直到-0.05 V才在CS-Cu上发生，并且需要更负的电位才能使其CH₃NH₂产率与LC-Cu在0.15 V时的产率相当。此外，以LC-Cu为阴极时，在-0.15 V时以97%的法拉第效率制备CH₃NH₂，并且在很宽的电位范围内可以保持100%的CH₃NH₂选择性和>94%的法拉第效率。这些出色的性能验证了LC-Cu在促进CH₃NHOH转化为CH₃NH₂方面固有的高活性，也合理解释了计算预测的结果（图1d）。

LC-Cu促进活性的起源

使用原位拉曼光谱来监测CH₃NO₂的还原过程并识别中间体。在CS-Cu和LC-Cu表面，归因于N-O弯曲和伸缩振动（657和1,376 cm⁻¹）、C-N伸缩（916 cm⁻¹）和C-H弯曲（1,402 cm⁻¹）的峰位相比于在硅载体上均略向高频移动（图2a, b），这表明CH₃NO₂吸附在了CS-Cu和LC-Cu表面。随着电解的进行，这些峰的强度逐渐减弱直至消失，而归属于CH₃NHOH的C-N和C-H键振动的新峰（904和1,453 cm⁻¹）出现并变得明显，这表明在CS-Cu上形成了CH₃NHOH。没有观察到对应于CH₃NH₂的信号，意味着CH₃NH₂没有在CS-Cu上形成。当使用LC-Cu作为电催化剂时，出现了三个归属于CH₃NH₂的C-N、C-H和N-H键振动的特征峰（953, 1,172和1,544 cm⁻¹），并逐渐增强，表明形成了CH₃NH₂。然而，在反应过程中没有检测到与CH₃NHOH相关的峰，这可能表明它在LC-Cu上被迅速消耗。在向反应体系中加入苯甲醛后，通过核磁共振（NMR）和高分辨率质谱确认了缩合产物1，从而验证了CH₃NHOH的形成（图2c）。这些结果表明，CH₃NHOH中间体可以在LC-Cu和CS-Cu上生成，但LC-Cu能显著促进其进一步氢解形成CH₃NH₂。

进一步进行对比实验和理论计算，以进一步阐明CH₃NHOH到CH₃NH₂的快速转化动力学。首先，电位依赖的原位拉曼光谱显示，在LC-Cu上，即使在开路电位下，CH₃NHOH的N-O振动峰也极大地红移到一个较低的频率区域（852 cm⁻¹ vs 902 cm⁻¹；902 cm⁻¹和852 cm⁻¹分别指N-端倾斜和更平面的吸附构型）（图2d），随着电位负移，这种现象变得更加明显。在CS-Cu上，CH₃NHOH的N-O伸缩振动在开路电位下出现在902 cm⁻¹，只有在-0.2 V之后才观察到位于852 cm⁻¹的峰（图2e），这也是在CS-Cu上生成CH₃NH₂的起始电位。这些结果说明了CH₃NHOH在LC-Cu和CS-Cu上存在不同的吸附构型，正如DFT计算一致（图2f）。此外，LC-Cu上852 cm⁻¹与902 cm⁻¹峰面积的比例增长随电位的增加得比CS-Cu上快得多（图2g），这可能归因于LC-Cu引起的更强的μ，导致CH₃NHOH在较正电位下对电场有显著响应（图1e, f）。DFT计算表明，CH₃NHOH的N-O键与催化剂表面之间的夹角随着电位的负移而减小，且N-O键的长度增加，但这些变化在LC-Cu上更明显（图2h）。此外，CH₃NH₂选择性与该夹角之间存在负相关。当在-0.14 V vs SHE时，夹角小于21.9°时，CH₃NH₂的选择性急剧增加。总之，CH₃NHOH的强吸附以及N-O键与LC-Cu表面之间夹角的快速和大幅度减小，共同促进了在低电位下出色的CH₃NH₂选择性。

图2 LC-Cu在促进CH₃NH₂形成中的作用。a. b.在-0.1 V电压下，CH₃NO₂在CS-Cu (a) 和 LC-Cu (b) 上电还原的随时间变化的原位拉曼光谱。c. 用苯甲醛捕获CH₃NHOH示意图。d. e. CH₃NHOH在LC-Cu (d) 和 CS-Cu (e) 上电还原的电位依赖的原位拉曼光谱。f. 在0.8 V Å⁻¹ (左) 和 -0.8 V Å⁻¹ (右) 的电场下，*CH₃NHOH在LC-Cu和CS-Cu上计算得到的吸附构型。g. 在LC-Cu和CS-Cu上，852 cm⁻¹与902 cm⁻¹处的峰面积比率随电位的变化。h. 计算得到的*CH₃NHOH的N-O σ键与电催化剂表面之间的夹角，以及CH₃NH₂的选择性，随LC-Cu和CS-Cu电位的变化关系图。

pH对CH₃NO₂到CH₃NH₂电化学转化的影响

电解质的pH是影响电化学性能的另一个重要因素。在确定了LC-Cu对CH₃NH₂形成的促进作用后，进一步研究了pH对CH₃NO₂电还原为CH₃NH₂的影响。随pH变化的CH₃NH₂生成速率关系图显示，CH₃NH₂的形成随pH的增加先增加后减少，在-0.15 V时，pH为5.8是获得最高产率的最佳条件（图3a）。具体来说，CH₃NH₂的生产在中等pH值和更负的电位下有利，显示出明显的pH-E依赖关系。然而，当使用CH₃NHOH作为反应物时，在pH为5.8、6.4和7的宽电位范围内，产率相似（图3b）。这些由pH引导的CH₃NO₂和CH₃NHOH电还原性能差异表明，CH₃NO₂还原为CH₃NHOH过程中的某一步对pH更敏感，随着pH的增加，这一步在动力学上变得更不利。微动力学模拟显示出与实验相似的pH-E依赖趋势（图3c）。为了突出pH的影响，我们分析了在给定电位下CH₃NO₂还原中关键基元步骤的Ea（R2: *CH₃NO₂ + H⁺ + e⁻ → *CH₃NO₂H, R6: *CH₃NHOH + H⁺ + e⁻ → *CH₃NH + H₂O）（图3d）。在pH = 0时，R6的Ea大于R2，限制其进一步电还原为CH₃NH₂，从而导致高的CH₃NHOH选择性。随着pH的增加，由于CH₃NHOH在增强的电场下吸附更强，R6的Ea逐渐减小，并在pH大于2.8时变得低于R2。相比之下，由于电荷转移系数小，R2的Ea几乎保持不变，R2成为RDS，这限制了CH₃NHOH的产生（图3d），导致了CH₃NHOH反应速率的不匹配，即CH₃NHOH的缓慢形成和快速还原，从而导致CH₃NH₂产率的下降。此外，随着pH的增加，*CH₃NHOH的N-O σ键与LC-Cu表面之间的夹角大幅减小，而*CH₃NO₂的N-O键与LC-Cu表面之间的夹角几乎保持不变（图3e）。这表明*CH₃NHOH的吸附增加，但*CH₃NO₂在LC-Cu上的活化随着pH的增加变得更加困难，这是导致pH依赖性能的原因。总之，随着pH的增加，RDS从R6变为R2，导致了通过电化学CH₃NO₂反应形成CH₃NH₂的火山图（图3a,c）。因此，可通过调节电解质pH在LC-Cu上获得高选择性的CH₃NHOH和CH₃NH₂。

图 3 pH对CH₃NH₂生成的影响及其机理。a. b. 在不同 pH 值和电位下，于PBS（磷酸盐缓冲溶液）中通过电还原CH₃NO₂ (a) 和CH₃NHOH (b)生成CH₃NH₂的生成速率。c. 以CH₃NO₂为底物时，模拟的CH₃NH₂生成转换频率（TOF_sim）热图。d. 不同pH值下LC-Cu的pH依赖性活化能（E_a）。e. 不同pH值下，*CH₃NO₂和*CH₃NHOH 中间体在LC-Cu表面的构型分析。

安培级电流密度下的可扩展CH₃NH₂合成

在确定了最佳电极和电解质pH后，在25 cm²的双电极液流电池反应器，将此方法应用于CH₃NH₂的大规模合成，在工业电流下进行CH₃NO₂的电还原。此外，探索更有利的热力学有机氧化反应来替代缓慢的阳极析氧反应（OER）对于在两个电极上生成增值产品并进一步降低电池电压更具吸引力。因此，我们使用生物质分子甘油电氧化为甲酸（FA）来替代OER，因为甘油成本低、水溶性好、氧化电位低，并且其动力学与CH₃NO₂还原相匹配，以及FA的市场价格更高。扩展数据图1a显示了在不同电流下电池电压、法拉第效率和产率的变化。在1.25 A至12.5 A的电流范围（电流密度为100至1000 mA cm⁻²）内，CH₃NH₂的法拉第效率都超过~70%，电池电压在1.3 V至4.4 V之间，其中对于与OER配对的CH₃NO₂还原需要更大的电压（例如，12.5 A时为4.4 V vs 10.5 V）。CH₃NH₂的最大法拉第效率为97%，产率为22.6 mmol h⁻¹。

扩展数据图 1 在工业级电流密度下实现 CH₃NH₂ 的高法拉第效率规模化生产。a. CH₃NH₂的电解池电压、生成速率和法拉第效率（FE）随外加电流的变化关系。数据表示为三次独立测量的平均值± 标准偏差（s.d.）。b.长期稳定性测试。c.示意图展示了使用 25 cm² 液流电池反应器，并最终以盐酸甲胺（CH₃NH₂·HCl）及其市售的水溶液和乙醇溶液形式分离产物的过程。

CD₃NH₂和氘代药物的合成

-NHCH₃基序在许多畅销药物中普遍存在。用-CD₃替换-CH₃基团已被证明能有效改变药物的代谢并增强其安全性，这归因于C-D键的较低振动频率和更小的零点能。因此，通过电还原CD₃NO₂来合成CD₃NH₂，CD₃NO₂是通过CH₃NO₂和D₂O之间快速的阳离子树脂辅助H-D交换生成的，无需进一步纯化，在相同的流动池反应器中进行（扩展数据图1c）。总共获得了1.1 g的CD₃NH₂·HCl（90%的分离产率）（图4a），这种物质通常需要通过使用昂贵试剂和苛刻反应条件的复杂程序来制造。通过使用CD₃NH₂作为结构单元（图4b），合成了中国批准的首个用于治疗不可切除肝细胞癌的氘代药物—多纳非尼。氘代盐酸二苯美仑，预计可增强对脑梗死的治疗效果，也可以高氘代率合成（图4b）。此外，通过CD₃NO₂的电还原、缩合和进一步的氢化反应，合成了抗阿尔兹海默症的药物AR-1001-d₅，总分离产率高达85%（图4c），这远高于报道的两步合成法。

图 4 CD₃NH₂ 的克级合成及其在氘代药物中的应用。a. 在25 cm²的流动池反应器中，于LC-Cu电极上通过电还原CD₃NO₂实现CD₃NH₂的克级合成。b. 使用CD₃NH₂作为合成砌块进行氘代药物的合成。c. 用于克级合成氘代药物 AR-1001 的“一锅三步法”流程。d.用于药物后期修饰的α,α-二氘代重氮甲烷前体的制备。

其他N(烷基)-O键的氢解反应

该策略被进一步拓展应用于其他N–O键的电化学氢解反应（图5a）。对于经过羟胺中间体的脂肪族硝基化合物，该方法可以高产率地获得相应的脂肪胺（图5b）。特别地，具有较大位阻的底物对反应几乎没有影响（产物9和10）。当脂肪族羟胺被不同基团保护时，产物的产率也未见降低（图5c）。此外，对于在传统热化学方法中通常难以实现的环状脂肪族羟胺，其N–O σ键的氢解反应也能以优异的产率得到不同链长的氨基醇（图5d）。有趣的是，从相应的手性羟胺出发，可以获得具有高对映体过量（e.e.）值的手性胺（图5e）。值得注意的是，当使用 LC-Cu 作为阴极时，与CS-Cu相比，这些反应可以在更低的过电位下进行，且产率更高。这些令人满意的结果证明了我们的方法在电化学裂解N–O键方面具有良好的普适性。

图 5 将本方法拓展至其他 N-O 键的氢解反应。a. LC-Cu催化的N-O键氢解反应示意图。b–e. 分别展示了硝基烷烃(b)、带有保护基的羟胺(c)、环状羟胺(d)和手性羟胺(e)的N-O键氢解反应。图中给出了在 LC-Cu 和 CS-Cu（括号内数值）催化下的核磁产率和反应电位（相对于 RHE）。反应条件：将0.4 mmol底物加入到8 ml的1.0 M PBS（pH 5.8）溶液中，混合物在磁力搅拌（500 rpm）下进行反应。恒电位电解结束后，向阴极电解液中加入0.4 ml的1.0 M苯甲酸钾，并以D₂O为氘代溶剂，通过核磁共振（NMR）进行定量。

结论展望

本文报道了具有丰富低配位点的铜电催化剂，通过强偶极控制的中间体构型，实现了CH₃NO₂到CH₃NH₂的高效电还原，选择性为99%，法拉第效率为97%。计算结果显示，当CH₃NHOH吸附在低配位Cu上时，会产生强偶极矩，而在CS-Cu上的吸附则需要在更负的电位下发生。此外，原位拉曼光谱显示，CH₃NHOH可以从开路电位开始吸附在低配位Cu上，而其在低配位Cu上的活化能大约比在CS-Cu上低5~6倍。这些特性使得低配位Cu在低电位下对N-O σ键的氢解非常高效。此外，微动力学模型也揭示了随着pH增加，RDS的变化，导致了CH₃NH₂形成与pH之间的火山型关系。本方案可应用于生产1.5 mol的CH₃NH₂，在1.0 A cm⁻²下法拉第效率为67%，克级合成CD₃NH₂和药物，以及其他N-O键的氢解，表明其潜在的实用性和方法学的普适性。这种方法对于CH₃NH₂的合成是高效、可持续、经济且易于纯化的，并能与传统的热化学技术竞争。这项工作不仅在从商业CH₃NH₂化学品到氘代药物等领域有广泛应用，还为克服各种N(烷基)-O键氢解的困难提供了一种简便的解决方案。

文献信息

Rui Li, Rong Yang, Qian Li, Mengmei Qin, Meng He, Cuibo Liu, Bin Zhang. Strong dipole-promoted N–O bond hydrogenolysis enables ampere-level electrosynthesis of methylamine. Nat. Chem. (2025).

https://doi.org/10.1038/s41557-025-01864-2